O tofersen é um medicamento aprovado para uma forma rara e genética de esclerose lateral amiotrófica (ELA), causada por variantes no gene SOD1, responsáveis por cerca de 2% de todos os casos da doença. Agora, os primeiros resultados de longo prazo do tratamento — com pacientes acompanhados por até 5,4 anos — foram publicados na revista científica JAMA Neurology, trazendo um retrato mais completo sobre o que esperar do tratamento ao longo do tempo.
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O tofersen é um medicamento já aprovado nos Estados Unidos, na Europa, na China, no Japão e em outros países desde 2023 (nome comercial Qalsody). O que esses novos dados trazem de importante é a extensão do acompanhamento — a maioria dos estudos de ELA acompanha pacientes por meses, não por anos.
Entender o que acontece ao longo do tempo, incluindo segurança e possíveis sinais de perda de efeito, é uma informação essencial tanto para quem já iniciou o tratamento quanto para quem está avaliando essa possibilidade junto ao seu neurologista.
Segundo a Mayo Clinic, a ELA é uma doença neurodegenerativa que provoca perda progressiva da função dos músculos, incluindo os usados para falar, engolir, respirar e movimentar os membros. Formas mais agressivas da doença podem levar à morte em menos de dois anos após o início dos sintomas.
Em cerca de 2% dos casos, a ELA está associada a variantes no gene SOD1, que levam à produção de uma forma tóxica dessa proteína nos neurônios motores. O tofersen é uma molécula desenhada para reduzir a produção dessa proteína alterada, agindo diretamente sobre um mecanismo considerado central na origem da doença nesses pacientes.
Os dados vêm da integração de dois estudos: o VALOR, um ensaio clínico de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, conduzido entre 2019 e 2021 com 108 adultos com ELA ligada a variantes no gene SOD1 em 32 centros de 10 países; e sua extensão aberta (OLE), na qual todos os participantes — inclusive os que estavam no grupo placebo — passaram a receber tofersen após cerca de 6 meses.
Essa passagem de todo o grupo placebo para o tratamento ativo é importante para entender os limites do estudo: a partir desse ponto, não existe mais um grupo de comparação sem o medicamento, o que reduz a capacidade de fazer comparações estatísticas robustas ao longo dos anos seguintes. Além disso, a fase de extensão não foi cega (os participantes e a equipe já sabiam que todos estavam recebendo o medicamento), diferentemente da fase inicial do VALOR.
Ao final do acompanhamento, os participantes haviam sido seguidos por um período que variou de 3,6 a 5,4 anos desde o início do estudo. Dos 108 participantes originais, 46 completaram todo o acompanhamento estendido.
É importante mencionar que o estudo foi financiado pela empresa Biogen, fabricante do tofersen, e que parte dos autores tem vínculo empregatício ou de consultoria com a empresa — uma informação relevante para contextualizar os resultados. Por outro lado, o fato de a fase inicial ter sido randomizada e duplo-cega ajuda a reduzir o risco de viés nessa etapa específica da pesquisa.
Ao longo de quase 3 anos de acompanhamento, quem começou o tratamento mais cedo apresentou, em média, uma queda numericamente menor em medidas de função clínica, força muscular e capacidade respiratória, quando comparado a quem começou o tratamento cerca de 6 meses depois. Também houve resultados numericamente melhores em qualidade de vida.
Uma parcela dos participantes que iniciou o tratamento mais cedo — cerca de 27% — apresentou estabilização ou até melhora na força muscular avaliada por dinamometria, e cerca de 23% teve estabilização ou melhora na função respiratória. Os pesquisadores destacam que isso é incomum na história da ELA, doença cujo curso natural costuma ser de perda progressiva e não de recuperação de função.
Em relação à sobrevida, os dados sugerem que o tofersen prolongou a sobrevida em comparação com o que seria esperado pela evolução natural dessa forma da doença. Mais da metade dos participantes de ambos os grupos continuava viva ao final do acompanhamento. Para efeito de comparação, a expectativa de sobrevida típica dessa forma genética de ELA, a partir do início dos sintomas, é estimada em pouco mais de 2 anos.
Vale destacar que essas diferenças, embora numericamente favoráveis ao início mais precoce do tratamento, não alcançaram significância estatística formal na maioria das análises — o estudo é pequeno e não foi desenhado com poder estatístico suficiente para isso, especialmente após todo o grupo placebo passar a receber o medicamento. Os próprios pesquisadores reconhecem que a resposta ao tratamento variou bastante entre os participantes.
Sobre segurança, os efeitos colaterais mais comuns foram os já esperados para o procedimento (o tofersen é aplicado por punção lombar) e para a própria progressão da ELA, como dor de cabeça, dor no procedimento, quedas e dor nas costas. Cerca de 9% dos participantes apresentaram eventos neurológicos mais sérios, a maioria de natureza inflamatória (como inflamação da medula ou das meninges) — todos foram considerados reversíveis e controláveis com tratamento padrão, e a maior parte dos pacientes conseguiu continuar o tratamento.
Para os pacientes com ELA ligada a variantes SOD1, esses dados de longo prazo reforçam a lógica de iniciar o tratamento com tofersen o quanto antes, já que os resultados numericamente mais favoráveis foram observados em quem começou mais cedo. Isso é especialmente relevante para quem tem formas de progressão mais rápida da doença, identificadas por marcadores biológicos.
Ao mesmo tempo, é importante manter as expectativas calibradas: o tofersen não interrompe nem reverte a ELA na maioria dos pacientes. O que os dados mostram é uma redução no ritmo de perda de função e um prolongamento da sobrevida em relação ao que seria esperado sem o tratamento — o que já representa uma mudança importante, mas não uma cura.
Por fim, o tofersen segue sendo indicado apenas para a forma da ELA associada a variantes no gene SOD1, o que corresponde a uma pequena fração de todos os casos da doença. Ele não é aplicável à maioria das pessoas com ELA, que têm outras causas genéticas ou não têm causa genética identificada.
Um dos desdobramentos mais aguardados é o estudo ATLAS, atualmente em andamento, que está testando o tofersen em pessoas que ainda não têm sintomas de ELA, mas que carregam uma variante SOD1 associada à doença e já apresentam sinais biológicos de que ela pode estar começando. A ideia é entender se tratar antes mesmo do aparecimento dos sintomas pode atrasar ou até prevenir a manifestação clínica da doença — uma lógica parecida com a que já mostrou bons resultados em outras doenças neurodegenerativas genéticas.
Também estão em andamento estudos observacionais com pessoas que têm risco genético de desenvolver a doença, para entender melhor a fase pré-sintomática da ELA associada ao SOD1.
Dados de acompanhamento de longo prazo (até 5,4 anos) de pacientes com ELA ligada a variantes SOD1 tratados com tofersen sugerem uma progressão mais lenta da doença e sobrevida prolongada em relação à evolução natural esperada, especialmente entre quem iniciou o tratamento mais cedo. Os resultados são numericamente favoráveis, mas o estudo é pequeno, não teve poder estatístico para confirmar diferenças formais entre os grupos ao longo do tempo, e a resposta variou bastante entre os pacientes. Nenhum novo sinal de segurança preocupante surgiu com o uso prolongado do medicamento.
O tofersen continua sendo indicado apenas para a forma genética da ELA associada ao gene SOD1, uma pequena fração de todos os casos da doença — mas, para esse grupo específico, os dados de longo prazo reforçam o racional para iniciar o tratamento o quanto antes.
Nota de Transparência: Comprometidos com a vanguarda da medicina, utilizamos ferramentas de IA para monitorar as notícias mais recentes da neurologia mundial. Este conteúdo foi estruturado por IA e revisado detalhadamente pelo Dr. Diego de Castro para assegurar a autoridade médica e empatia com o paciente.
Dr Diego de Castro é Neurologista pela USP, especialista em doenças neurogenéticas e neuromusculares. Atualmente é colaborador do ambulatório de Neurogenética dessa instituição, onde cuida de doenças raras.
É comum que filhos de pacientes procurem na internet sobre a doença, principalmente sobre o risco de desenvolverem a condição. Há muitos genes fatores envolvidos, inclusive emocionais, que precisamos considerar. Busque adequado aconselhamento com um profissional responsável e que tenha experiência no assunto.
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